Представленный публике в марте 1954 г. Mercedes W180 (220) имел очень много общего с W120 (180) который начали выпускать на полгода раньше. Внешне эти машины были очень похожи, но у модели 220 колёсная база была длиннее на 170 мм, что позволило увеличить пространство для ног задних пассажиров на 70 мм. На 100 мм удлинили и капот, чтобы разместить рядный шестицилиндровый двигатель с увеличенной до 85 л.с. мощностью, по сравнению с предшествующей 187-й моделью. Передняя подвеска и концепция подрамника, к которому крепились некоторые элементы ходовой, были позаимствованы у модели 180, а конструкция задней подвески с разрезным мостом и низко расположенным единственным шарниром взяли у гоночного автомобиля W 196, участника Формулы-1. Барабанные тормоза были оборудованы специальным охлаждением, роль которого выполняли каналы для подвода воздуха, расположенные в дисках и колпаках колёс. С сентября 1955 г. базовую комплектацию стали дополнительно оснащать ещё и усилителем тормозного привода.
В марте 1956 г. была представлена модель 220 S. В ней благодаря применению двух карбюраторов с последовательным включением смесительных камер мощность двигателя удалось повысить до 100 л.с. Внешне модель отличалась дополнительными декоративными хромированными накладками на передних крыльях и дверях.
В сентябре 1958 г. представили очередную модель 220 SE, которая также оснащалась шестицилиндровым двигателем, но уже с системой впрыска топлива, что позволило увеличить мощность до 115 л.с. По желанию заказчика на эту модель можно было установить автоматическое сцепление «Hydrak». Высокая стоимость и ограниченный выпуск в 1974 штук сделали эту модификацию наиболее эксклюзивной.
Серию W180 выпускали до 1959 года, пока не дебютировало новое семейство с индексом W111. Помимо седанов выпускались автомобили с кузовом купе и кабриолет
